A cukorbetegség 1 típusa őssejtek
Uher Ferenc Ph. Tóth Sára egyetemi docens, Ph. Bodó Imre osztályvezető főorvos, Ph. Darvas Zsuzsanna egyetemi docens, Ph. Apáti Ágota Ph. Budapest 2 Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke 4 1.
Bevezetés irodalmi háttér A diabetes mellitus 7 Elterjedés, típusok 7 Történeti áttekintés, a kezelés fejlődése 8 Szövődmények Kuratív terápiás lehetőségek diabetes mellitusban 10 Hasnyálmirigy vagy sziget-transzplantáció 10 A diabetes mellitus őssejtterápiájának lehetőségei 12 β-sejtek embrionális őssejtekből? A mesenchymális őssejtek MSC-k különleges tulajdonságai 26 Az MSC-k könnyen izolálhatóak 26 A plasztikus MSC tenyészetek sokáig fenntarthatóak 27 Az MSC-k a szervezetben mindenhol jelen vannak 27 Az MSC-k mobilitása és regeneratív képességei 28 Az MSC-k és az immunrendszer kapcsolata Célkitűzések A cukorbetegség 1 típusa őssejtek A diabetes kísérletes előidézése 35 A diabetes állatmodellje 35 A vércukorszint, szérum inzulinszint és a testsúly követése 35 Intraperitoneális glükóz tolerancia teszt A csontvelői magvas sejtek szeparálása A cukorbeteg egerek transzplantációja csontvelői magvas sejtekkel A mesenchymális őssejtek izolálása, tenyésztése 37 1 3 3.
Miért van egy gyermek cukorbetegsége, és gyógyítható-e?
Bevezetés Irodalmi háttér A cukorbetegség diabetes mellitus az iparosodott országok lakosait sújtjó vezető kórokok és halálokok egyike. Igaz ugyan, hogy a diabetes napjainkra már egyike a a cukorbetegség 1 típusa őssejtek kezelhető anyagcsere-betegségeknek, de még a legkörültekintőbb ápolás mellett is előfordulhatnak hirtelen fellépő életveszélyes állapotok, és gyakorlatilag elkerülhetetlenek a hosszú távú szövődmények.
Tényleges kuratív terápiát csak az elpusztult β-sejtek tartós pótlása jelenthetne. Mára már jelentős számú Langerhans-sziget transzplantációt hajtottak végre az egyes típusú cukorbetegség kezelésére. Ez az ígéretes lehetőség azonban semmiképpen sem jelenthet a diabetesben szenvedő betegek milliói számára megoldást.
Ezért fordult a figyelem olyan új lehetőségek irányába, mint az őssejtterápia. Embrionális vagy szöveti őssejtekből igyekeznek világszerte transzplantálható szigetsejteket előállítani.
Még elegánsabb megoldás lenne a Langerhans-szigetek endogén regenerációjának serkentése, akár a szervezet saját őssejtjeinek vagy progenitorainak, akár kívülről bevitt őssejteknek a segítségével.
Néhány szerző megfigyelte, hogy a csontvelő-transzplantáció - legalábbis átmenetileg - gyógyíthatja a diabetest.
Akár hozzájárulnak ezek a sejtek a szervezet regenerációs folyamataihoz, akár nem, figyelemreméltóak egy olyan autoimmun eredetű sejtpusztulás terápiás lehetőségeinek kutatása során, mint amilyen az egyes típusú diabetes is.
A diabetes mellitus Elterjedés, típusok A cukorbetegséget civilizációs betegségnek tartják, mely főleg a jóléti társadalmakat sújtja.
Cukorbetegség információk Sikeres kísérleti őssejt-terápia cukorbetegségre Az 1-es típusú cukorbetegség lényege a hasnyálmirigyben található, inzulint termelő béta-sejtek pusztulása. Az így kialakuló diabétesz kezelésére az egyetlen lehetőség az inzulin külső adagolása, ám a legkorszerűbb eljárásokkal sem sikerül igazán utánozni a normális élettani állapotot. Az őssejtkutatások előretörésének köszönhetően remélhetőleg regenerálni lehet a béta-sejteket, és visszaállítani a hasnyálmirigy inzulintermelését.
Terjedésének üteme járványszerű. Az es évek közepén a világon a cukorbetegek száma már megközelítette a százmilliót. Jelenleg legalább kétszázmillió ember szenved cukorbetegségben, és a WHO World Health Organisation előrevetítései szerint, még ennek a számnak is a megkettőződését várják re. A cukorbetegségnek számos oka lehet, de két alapvető típusát különböztetjük meg. Súlyos T-sejt közvetített autoimmun betegség.
Progressziója során a beteg immunrendszere megtámadja és elpusztítja a β-sejteket Homo-Delarche és DrexhageNarendran és mtsai A beteg saját inzulintermelése gyorsan, teljesen és végérvényesen leáll, így az érintettek túlélése csak külső inzulin napi többszöri bevitelével biztosítható.
Kapcsolódó cikkek
Az 1-es típusú diabetes jellemzően a kamaszkor elején alakul ki, bár ritkán más életkorban is felléphet. A 2-es típusú vagy nem inzulin-dependens diabetes mellitus kialakulása gyakran, de nem minden esetben, összefügg az elhízással és egyre nagyobb számban érinti a fiatalokat is. Az éveken át elhúzódó, lassan progrediáló inzulinrezisztencia és az elégtelen inzulin-szekréció együttes fennállásának következtében létrejövő, bonyolult anyagcsere betegség, mely többnyire összefüggésbe hozható az ún.
A metabolikus szindrómát az elhízás, a magas vérnyomás, a magas vércukorszint és a diszlipidémia együttes fennállása jellemzi. Újabb elméletek szerint az sem kizárható, hogy mitokondriális diszfunkciók állnak az inzulin-szekréció és jelátvitel meghibásodásának hátterében legalábbis a betegek egy részénél Lowell és Shulman Esetenként a hasnyálmirigy exocrin degenerációja 7 9 is okolható a szigetsejtek pusztulásáért Larsen A 2-es típusú diabetesre inkább jellemző a családi halmozódás, mint az 1-es típusúra.
Diabetikus hidratálószerek
Az időskori diabetes kezelése kezdeti stádiumban főként diétával és orális vércukorszintcsökkentő szerekkel antidiabetikumokkalkésőbb kiegészítő inzulin terápiával történik. Az így előálló inzulintermelési elégtelenség kezelésére tehát, legalábbis részben ugyanúgy megfelelő mód lenne a hiányzó sejtek visszapótlása, mint az 1-es típusú diabetes esetében Történeti áttekintés, a kezelés fejlődése Noha a cukorbetegség terjedése csak napjainkra öltött járványszerű méreteket már a Kr.
A "mellitus" jelző ben került az elnevezésbe Thomas Willis angol orvos jóvoltából, aki a cukorbetegek vizeletét megízlelve, édesnek találta azt. Paul Langerhans - akkor még orvostanhallgató ben írta le a hasnyálmirigy exocrin állományában szigetszerűen elhelyezkedő, ismeretlen rendeltetésű sejtcsoportokat. A leírójukról elnevezett Langerhans-szigetek β- sejtjeiből elsőként ben Frederick G. Banting és Charles B. Best vonták ki az inzulint, melynek segítségével sikerrel kezeltek egy 13 éves, diabeteses comában fekvő fiút.
Munkájukért ban Nobel-díjat kaptak King és Rubin G. Az as évekig a cukorbetegséget csak különböző diétákkal tudták kezelni, illetve ha a szervezet saját inzulintermelése teljesen leállt, akkor a betegség minden esetben halálossá vált. Banting és Best eredményeit követően, közel 30 éven át használtak a cukorbetegség 1 típusa őssejtek eredetű sertés, szarvasmarha inzulint a betegség kezelésére.
Az inzulin az első peptid hormon melynek szerkezetét ban Frederick Sanger leírta és ugyancsak az első engedélyezett rekombináns módon előállított gyógyszer. Az Escherichia coli baktériumba bevitt emberi inzulin gén segítségével előállított "humán" inzulin ben került a gyógyszerpiacra 10 óta élesztőbe Saccharomyces cerevisae bejuttatott DNS segítségével a cukorbetegség 1 típusa őssejtek gyártanak inzulint Raskin és Clements Napjainkra a géntechnológiával előállított készítmények teljesen kiszorították a gyakran immunológiai komplikációkat okozó állati inzulinokat.
Magyarországon ban fejeződött be a cukorbetegek átállítása humán inzulinokra, és azóta is sokat fejlődött a kezelés. Létrehoztak olyan inzulin analógokat, melyek néhány aminosavban eltérnek az eredeti szekvenciától és így megváltozik a felszívódásuk sebessége vagy hatásuk időtartama.
A gyors, közepes illetve az elhúzódó hatású inzulin analógok megjelenése még rugalmasabbá tette a kezelést Tamás A sürgősségi állapotokat kivéve az inzulint általában bőr alá subcutan fecskendezik.
Őssejtek - az 1. típusú diabétesz komplikációinak kezelése
A beadás segédeszközeinek fejlődése egyre fájdalmatlanabb befecskendezést, egyre pontosabb adagolást és mind nagyobb szabadságot biztosítanak a betegek számára, bár a tűszúrás kiváltására inzulinpumpa, inhalációs inzulin még nincsen széles körben lehetőség. Szövődmények A diabetes akut és krónikus szövődményekkel járhat.
Inzulin-kezelés esetén ezeknek az a legfőbb oka, hogy a lökésszerűen bevitt inzulin nem képes a sejtek anyagcseréjének olyan finom szabályozására, mint a β-sejtekből - mindig az aktuális glükóz terhelésnek megfelelően felszabaduló, endogén inzulin. Egészségügyi diabétesz kezelésére egészséges szervezet β-sejtjei ugyanis nagyon pontosan érzékelik és követik a mindenkori vércukorszintet és szekréciós granulumaikban felhalmozott, kristályos inzulinból éppen annyit juttatnak a keringésbe, amennyit a homeosztázis fenntartása optimálisan igényel Lowell és Shulman A hirtelen fellépő szövődmények közül a hyperglycaemiás coma többnyire a még kezeletlen 1-es típusú cukorbetegeknél kialakuló súlyos, életveszélyes állapot.
A hypoglycaemiás coma jellemzően az inzulin relatív túladagolása miatt alakul ki, aminek következtében a vércukorszint túlzottan leesik. Az idült szövődmények között szerepelnek a microangiopathia, a macroangiopathia és a neuropathia Halmos és Jermendy A microangiopathiás szövődmények jellegzetes diabetes-specifikus eltérések és a kiserek pl. A 9 11 macroangiopathiás szövődmények lényegében atherosclerosist jelentenek, melynek patomorfológiai értelemben véve nem megkülönböztethetőek az egészséges szénhidrát anyagcseréjű egyének atherosclerosisától, és hasonlóan a nagy artériák pl.
Őssejtekkel a cukorbaj ellen - HáziPatika
A neuropathia egyrészt az érző és mozgató gerincvelői idegek bántalma miatt, főleg a lábszárakon kialakuló érzészavarokban csökkent hő és polineuropatía diabética síntomas, bizsergés, égő fájdalomérzetreflex kiesésekben és izomgyengeségben mutatkozik meg. Másrészt a vegetatív idegek érintettsége miatt szívritmus problémák, nyelőcső és gyomor mozgászavarok, vizelet és székletürítési gondok, férfiaknál merevedési zavarok alakulhatnak ki.
Az ér és idegkárosodások együtt vezetnek a hosszabb ideje cukorbetegek jellegzetes szövődményéhez, a lábujjak, a láb és lábszár fekélyeihez. Ezekhez az elváltozásokhoz gyakran társulnak gombás és bakteriális fertőzések, melyek súlyos szeptikus állapothoz, majd halálhoz vezethetnek Kuratív terápiás lehetőségek diabetes mellitusban Az utóbbi évtizedekben az élethosszig tartó kezelés eszközei és gyógyszerei sokat fejlődtek ugyan, de a cukorbetegség életminőségre gyakorolt negatív hatásai és a fenyegető hosszú távú szövődmények miatt, mégis indokoltak azok az erőfeszítések, amelyek új lehetőleg végleges gyógyulást jelentő kezelés ek kidolgozására irányulnak.
Hasnyálmirigy- vagy sziget-transzplantáció Még mielőtt Banting és Best ben felfedezte volna az inzulint, már ismert tény volt, hogy a hasnyálmirigyből kivonható egy anyag, mely képes enyhíteni a diabetest.
1-es vagy 2-es típusú cukorbeteg vagyok? | irjunk.hu
Ebből kiindulva hajtották végre az első hasnyálmirigytranszplantációt. Bristolban, ben Watson Williams egy bárány hasnyálmirigyének darabját ültette egy ketoacidózisban szenvedő, 15 éves cukorbeteg fiú bőre alá. Akkoriban még nem sokat tudtak arról a kilökődési 10 12 reakcióról, ami hamarosan bekövetkezett és természetesen immunszuppressziót sem állt módjukban alkalmazni. Azóta a transzplantációs lehetőségek rengeteget fejlődtek és több változatuk kínálkozik Merani és Shapiro Néhány cukorbeteg számára a végleges gyógyulást jelenti egy egészséges hasnyálmirigy átültetése.
Komplex testmozgás diabéteszben képekkel
A lehetséges halott donorok száma azonban rendkívül korlátozott, a műtéti beavatkozás nehéz és kockázatos, ráadásul a transzplantált betegek egész további életükben erős immunszuppresszív kezelésre szorulnak. A teljes hasnyálmirigy transzplantációját ezért az amúgy is vese-transzplantációra szoruló betegeknél, azzal együtt szokták végrehajtani Lipshutz és Wilkinson Csaknem 30 éve folynak próbálkozások csak az endocrin területek átültetésére Liu és Heroldaz ezredfordulóig azonban megoldhatatlannak látszó technikai nehézségek akadályozták az előrelépést.
Végül ben Shapiro és mtsai Shapiro és mtsai egy forradalmian új eljárással álltak elő. Az népi máj kezelés cukorbetegség kidolgozott ún.
Létrehozva: Emberi embrionális őssejtekről sikerült kimutatni, hogy inzulintermelő hasnyálmirigy-sejtekké alakíthatóak, tehát elképzelhető, hogy gyógyíthatóvá válik az 1-es típusú cukorbetegség - jelentette be egy kaliforniai cég, a Geron Corp. A cég kanadai kutatókkal dolgozott együtt, és az eddigi eredményekről a Stem Cells című szakfolyóiratban számolt be - idézi az MTI. Jelenleg állatokon kísérleteznek a módszerrel. A szakemberek azt mondják, hogy emberi embrióból kinyert őssejtekből a hasnyálmirigy sejtjeihez hasonló sejteket sikerült létrehozniuk, amelyek inzulint termelnek.
Edmonton protokoll, amelynek során halott humán donorból izolált hasnyálmirigy szigeteket juttatnak be intravénásan egy-egy betegbe, kiküszöböli ugyan a technikai nehézségeket, de nem változtat a donorhiányon és a kezelést követő folyamatos immunszuppresszió szükségességén Nanji és Shapiro Az immunszuppresszió még akkor is jelentős kockázatokkal jár, ha sikerült glucocorticoid-mentesen megoldaniuk.
Ráadásul, a követéses tanulmányok azt mutatják, hogy a szigetek a betegek többségénél néhány év elteltével már nem működnek tovább, illetve felszívódnak Ryan és mtsai A donorhiány miatt újszülött malacból izolált szigetsejtekkel is folynak kísérletek, de az ilyen xenotranszplantáció humán terápiás eljárásokban történő alkalmazása még az előzőnél is több nehézséget rejt magában, főleg a kilökődési reakció miatt Rayat és mtsai Összefoglalva elmondhatjuk tehát, hogy ezek a terápiás eljárások csak nagyon kevés beteg számára jelentenek valódi alternatívát.
Betegek, klinikusok és kutatók bíznak abban, hogy hamarosan képesek leszünk őssejtekből terápiás célra alkalmas mennyiségű, inzulint termelő, és azt a vér glükóz koncentrációjának függvényében a keringésbe juttató - azaz a mindenkori vércukorszintnek megfelelően, szabályozottan működő - β-sejtet előállítani Jones és mtsai Mindezt lehetőleg olyan saját autológ őssejtekből, amelyek a betegekben nem váltanak ki immunválaszt és nem hoznak létre tumort, ugyanakkor akár évtizedekig élet- és működőképesek maradnak a szervezetben.
A következőkben azt szeretnénk bemutatni, hogy hol tartanak ma a diabetes őssejtterápiáját célzó alap- és preklinikai kutatások. A kutatások több irányban párhuzamosan folynak, hiszen ma még senki sem tudja megmondani, melyik területen várható az igazi áttörés.
Az ún. Az ESC-k pluripotensek, vagyis mindhárom csíralemez irányába új cukorbetegség kezelésében differenciálódni, így a szervezet minden érett sejttípusa, szövete és szerve kialakulhat belőlük Gerecht- Nir és Itskovitz-Eldor Elvben tehát ideális kiindulási anyagot jelentenek a cukorbetegség 1 típusa őssejtek mennyiségű β-sejt előállításához 1.
A legszélsőségesebbektől eltekintve a véleményezők alapvetően két táborra oszlanak. Sokak szerint semmi esetre sem megengedhető az, hogy emberi embriókat pusztítsanak el kutatási célból, mert azok mindegyike egy-egy emberi élet lehetőségét rejti magában, és ezáltal személyiségi jogok illetik meg.
Az ellentábor viszont arra hivatkozik, hogy csupán a mesterséges megtermékenyítés céljára létrehozott, de aztán felhasználásra nem került, úgymond felesleges embriókat használnák fel. Az amúgy is kidobásra ítélt sejtek védelmében pedig nem indokolt beteg emberektől elvenni a gyógyulás reményét Hug A két vélemény ütköztetéséből az a félmegoldás született, pl. Magyarországon még nem született az embrionális őssejt vonalak létrehozására vagy felhasználására vonatkozó törvény.
Valójában azonban, ha ezeket a súlyos etikai aggályokat félre is tesszük, sok technikai probléma vár még megoldásra az ES sejtekkel kapcsolatban.
Az inzulin kiszámítása az 1. típusú diabéteszben
Kísérleti adatok szerint, ha a graftnak akár csak minden egymilliomodik sejtje ES sejt marad, már szinte biztosan teratoma alakul ki a befogadó szervezetben Deb és Sarda A terápiás klónozás esetét kivéve számolnunk kell a szöveti összeférhetetlenség következményeként előálló kilökődési reakcióval is Gruen és Grabel Inzulin-termelő sejteket ugyan számos munkacsoportnak sikerült már egér Lumelsky és mtsaiHori és mtsaiKania és msaiKahan és mtsaisőt emberi ES sejtekből is Assady és mtsaiSegev és mtsai előállítania in vitro kultúrában, az eredmények nem igazán meggyőzőek.
A legelső próbálkozások alapja a spontán differenciálódásnak induló, multilineage ES sejtek közül a pancreatikus progenitorok kiválogatása és támogatása volt Lumelsky és mtsai Ismert, hogy a neuronális és a pancreatikus differenciációt ugyanazok a transzkripciós faktorok irányítják, de a kezdetben közös markerek csak a szigetfejlődés köztes stádiumában vannak jelen, az érett szigeteket már nem jellemzik.
A vegyes tenyészet sejtjei nem válogathatóak szét és köztük csak kis mennyiségű inzulin pozitív sejt található. Az inzulin-termelő sejtekben sincsenek inzulin-szekréciós granulumok, a szekréció emiatt nem kontrollált, és csekély mértékű.
Néhány esetben még az is felmerült, hogy a a cukorbetegség 1 típusa őssejtek próbálkozásokkal létrehozott ún. Ezért mindig igazolni kell, hogy a sejtek citoplazmájában inzulin specifikus mrns, inzulin tartalmú vezikulák és C-peptid emberi sejtek esetén vannak.
- 1-es típusú cukorbetegség - Tudástár
- Diabetes insipidus unbehandelt
A további, azóta is folyó differenciáltatási próbálkozások célja az embrionális ill. Ennek érdekében elengedhetetlen a pancreas organogenezisének mind alaposabb felderítése, 14 16 melynek részleteit napjainkban is kutatják Zaret Egyes kutatócsoportok csak egy vagy néhány növekedési faktort, morfogént vagy extracelluláris mátrix komponest alkalmaztak, így pl.
Egyre több az 1-es típusú cukorbeteg gyerek - 35 Perc
Kubo és csoportja aktivint Kubo és mtsaiShi és csoportja aktivint és retinsavat Shi és mtsaimások viszont igyekeztek az embrionális fejlődés mind több ismert történését lépésről lépésre reprodukálni D'Amour és mtsai Megint más oldalról keresik a megoldást Kroon és mtsi, akik a humán ES sejttenyészeteket hetes foetális pancreas szövetnek megfelelő sejtekké differenciáltatták, majd cukorbeteg egerekbe implantálták.
A speciális implantátumban a pancreatikus endoderma irányába már elkötelezett sejtek fejlődése befejeződött, érett szigetsejtekké alakulva képesek voltak fenntartani az állatok glükóz homeosztázisát Kroon és mtsai Az ES sejtek β-sejt irányú in vitro differenciáltatásának egyik fő problémája az, hogy a végeredmény mindig egy kevert sejtpopuláció, amin belül kisebbségben vannak az inzulin-termelő sejtek.
Ráadásul az egy sejtre eső inzulintartalom ezekben a sejtekben is a cukorbetegség 1 típusa őssejtek, mint a Langerhans-szigetek β- sejteiben és az inzulin-szekréció szabályozása sem teljesen egyezik a fiziológiás szabályozással Sipione és mtsai További komoly gondot jelent, hogy a nem kellően differenciálódott, embrionális jellegű sejteket is tartalmazó készítmények terápiás célra nem alkalmasak a teratóma képződés kockázata miatt. A jelenlegi, már igen körültekintő módszerekkel β-sejt irányba differenciáltatott ES sejteket cukorbeteg egerekbe oltva, vagy graftként beültetve megszüntethető ugyan a hyperglycaemia, de az állatokban teratoma alakulhat ki, aminek következtében hamarosan elpusztulnak.
